ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ
РЕФОРЕТ®
REFORET
Торговое название препарата: Рефорет ®
Действующие вещества (МНН): орнидазол, левофлоксацин
Лекарственная форма: раствор для инфузий
Состав:
- мл раствора содержат:
активные вещества: орнидазола 5 мг, левофлоксацина 2,5 мг;
вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия хлорид, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид, вода для инъекций.
Описание: прозрачный бесцветный или светло-желтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа: противомикробные средства
Код АТХ: J01RА05.
Фармакологические свойства Левофлоксацин
Фармакодинамика
Левофлоксацин – синтетический антибактериальный препарат из группы фторхинолонов и S- энантиомер рацемической смеси лекарственного средства офлоксацина.
Механизм действия
Как антибактериальный препарат из группы фторхинолонов левофлоксацин действует на комплекс ДНК-ДНК-гиразы и топоизомеразу ІV.
Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика
Степень бактериальной активности левофлоксацина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmax) или площади под фармакокинетической кривой (АUC) и минимальной ингибирующей (подавляющей) концентрацией (МИК (МПК)).
Механизм резистентности
Основной механизм резистентности является следствием мутации в генах gyr-A. In vitro существует перекрестная резистентность между левофлоксацином и другими фторхинолонами.
Благодаря механизму действия обычно не существует перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими классами антибактериальных средств.
Антибактериальный спектр
Распространенность резистентности может варьировать географически и по времени для избранных видов, и желательно получить локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за советом к специалисту, когда местная распространенность резистентности такова, что полезность препарата, по меньшей мере при некоторых типах инфекций, сомнительна.
Как правило, чувствительные виды
Аэробные грамположительные бактерии
Staphylococcus aureus метицилинчувствительный, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, группа С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes Аэробные грамотрицательные бактерии
Burkholderia cepacia, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para- influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri
Анаэробные бактерии
Peptostreptococcus
Другие
Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum
Виды, для которых приобретенная (вторичная) резистентность может быть проблематичной
Аэробные грамположительные бактерии
Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus метицилінрезистентний, Staphylococcus coagulase spp.
Аэробные грамотрицательные бактерии
Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens
Анаэробные бактерии
Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotamicron, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile
Другие данные
Госпитальные инфекции, вызванные P. aeruginosa, могут нуждаться в комбинированной терапии.
Фармакокинетика
Абсорбция
Нет существенных различий фармакокинетики левофлоксацина после внутривенного и перорального введения.
После внутривенного введения препарат накапливается в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете ткани легких (концентрация в легких превышает таковую в плазме крови), мочи. В спинномозговую жидкость левофлоксацин попадает плохо.
Распределение
Примерно 30-40% левофлоксацина связывается с протеином сыворотки крови. Кумуляционного эффекта левофлоксацина при многократном применении 500 мг 1 раз в сутки практически нет. Существует незначительный, но предполагаемый кумулятивный эффект после применения доз по 500 мг дважды в сутки. Стабильное состояние достигается в течение 3 дней.
Проникновение в ткани и жидкости организма
Проникновение в слизистую оболочку бронхов, бронхиальный секрет тканей легких (БСТЛ)
Максимальная концентрация левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете легких после применения 500 мг перорально составляла 8,3 мкг/г и 10,8 мкг/мл соответственно. Эти показатели достигались в течение одного часа после приема препарата. Проникновение в ткани легких
Максимальная концентрация левофлоксацина в тканях легких после применения 500 мг перорально составляла примерно 11,3 мкг/г и достигалась через 4-6 ч после применения препарата. Концентрация в легких превышает таковую в плазме крови.
Проникновение в содержание пузыря
Максимальная концентрация левофлоксацина 4-6,7 мкг/мл в содержимом пузыря достигалась через 2-4 ч после применения препарата через 3 дня применения препарата в дозах 500 мг 1 раз или дважды в сутки соответственно.
Проникновение в цереброспинальную (спинномозговую) жидкость
Левофлоксацин плохо проникает в цереброспинальную жидкость.
Проникновение в ткани простаты
После применения 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3 дней средняя концентрация в ткани простаты достигала 8,7 мкг/г, 8,2 мкг/г и 2 мкг/г соответственно через 2 часа, 6 часов в 24 часа, средний коэффициент концентрации простата/плазма составил 1,84.
Концентрация в моче
Средняя концентрация в моче через 8-12 часов после разового приема внутрь дозы 150 мг, 300 мг и 500 мг левофлоксацина составляла 44 мг/л, 91 мг/л и 200 мг/л соответственно.
Биотрансформация
Левофлоксацин метаболизируется в очень незначительной степени, метаболитами являются дисметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Эти метаболиты составляют менее 5% количества препарата, выделяемого с мочой. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подлежит инверсии хоральной структуры.
Выведение
После перорального и внутривенного введения левофлоксацин выводится из плазмы крови относительно медленно (период полувыведения составляет 6-8 часов). Выводится обычно почками (85% введенной дозы).
Нет существенных различий фармакокинетики левофлоксацина после внутривенного и перорального введения, что свидетельствует о том, что эти пути введения (пероральный и внутривенный) являются взаимозаменяемыми.
Линейность
Левофлоксацин следует линейной фармакокинетике в диапазоне 50-600 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью
На фармакокинетику левофлоксацина влияет почечная недостаточность. При снижении функции почек снижается почечное выведение и клиренс, а периоды полувыведения увеличиваются.
Пациенты пожилого возраста
Нет значительных различий в фармакокинетике левофлоксацина у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, кроме различий, связанных с клиренсом креатинина.
Гендерные отличия
Отдельный анализ по пациентам женского и мужского пола продемонстрировал незначительные различия в фармакокинетике левофлоксацина в зависимости от пола. Не существует доказательств того, что эти гендерные различия являются клинически значимыми.
Орнидазол
Фармакодинамика
Механизм действия орнидазола связан с нарушением структуры ДНК у чувствительных к нему микроорганизмов. Орнидазол активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (Giardia intestinalis), а также некоторых анаэробных бактерий, таких как Bacteroides, Fusobacterium spp.; анаэробных грамположительных бактерий Clostridium spp., чувствительных штаммов Eubacterium spp.; анаэробных грамположительных кокков Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.
Легко проникает в микробную клетку и, связываясь с ДНК, нарушает процесс репликации.
Фармакокинетика
Орнидазол хорошо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, поступает в спинномозговую жидкость, желчь; выделяется с грудным молоком. При внутривенном введении в дозе 15 мг/кг и при дальнейшем введении в дозе 7,5 мг на 1 кг каждые 6 часов равновесная концентрация составляет 18-26 мкг/мл. В организме метаболизируется приблизительно 30-60% препарата путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования.
Выведение. Орнидазол выводится преимущественно с мочой (60-80%) почти 20% — в неизмененном виде, 6-15% — с калом.
Показания к применению
Лечение смешанных инфекций мочеполовых путей, вызванные возбудителями (микроорганизмами и простейшими), чувствительными к компонентам препарата.
Профилактика гнойно-воспалительных осложнений после проведения гинекологических операций. Лечение острых инфекций дыхательных путей.
Способ применения и дозы
Препарат применяют внутривенно капельно.
Суточная доза препарата составляет 100 мл (500 мг орнидазола и 250 мг левофлоксацина). Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. После того, как состояние стабилизировалось, следует перейти на пероральный прием левофлоксацина и орнидазола. Лечение следует продолжать в течение 48-72 часов после исчезновения клинических симптомов заболевания или получения лабораторного подтверждения исчезновения возбудителя.
Максимальная суточная доза препарата — 200 мл (1000 мг орнидазола и 500 мг левофлоксацина) за 1-2 введения в сутки в случае тяжелой инфекции.
Дозировка для взрослых пациентов с нарушенной функцией почек, у которых клиренс креатинина менее 50 мл/мин, (дозу рассчитывают по левофлоксацину):
| Клиренс креатинина | Режим дозировки | ||
| 50-20 мл/мин | первая доза – 250 мг следующие – 125 мг/24 часа | первая доза – 500 мг следующие – 250 мг/24 часа | первая доза – 500 мг следующие – 250 мг/12 часов |
| 19-10 мл/мин | первая доза – 250 мг следующие – 125 мг/48 часа | первая доза – 500 мг следующие – 125 мг/24 часа | первая доза – 500 мг следующие – 125 мг/12 часов |
| 10 мл/мин (а также при гемодиализе и ХАПД 1) | первая доза – 250 мг следующие – 125 мг/48 часа | первая доза – 500 мг следующие – 125 мг/24 часа | первая доза – 500 мг следующая – 125 мг/24 часа |
1 – После гемодиализа или хронического амбулаторного перитонеального диализа (ХАПД) дополнительные дозы не нужны.
Дозирование для пациентов с нарушенной функцией печени. Коррекция дозы не требуется, поскольку левофлоксацин в незначительной степени метаболизируется в печени.
Дозирование для пациентов пожилого возраста. Если функция почек не нарушена, нет необходимости в коррекции дозы. Раствор для внутривенного введения вводят внутривенно медленно, путем капельной инфузии. Продолжительность введения 100 мл раствора (500 мг орнидазола и 250 мг левофлоксацина) должна составлять не менее 60 минут.
В соответствии с состоянием пациента через несколько дней возможен переход от внутривенного введения на пероральный прием с той же дозировкой.
Продолжительность лечения зависит от течения болезни. Как и при применении других антибактериальных средств, рекомендуется продолжать лечение препаратом, по крайней мере в течение 48-72 час ов после нормализации температ уры тела или подтвержденного микробиологическими тестами уничтожения возбудителей.
Побочные действия
Побочные реакции описано в соответствии с классами систем органов MedRA, приведенных ниже. Частотность определяется, исходя из такого условного обозначения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, ≤1/100), редко (≥1/10000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Нечасто: лейкопения, эозинофилия.
Редко: тромбоцитопения, нейтропения.
Очень редко: агранулоцитоз.
Неизвестно: панцитопения, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы
Очень редко: анафилактический шок с такими признаками, как крапивница, бронхоспазм и, возможно, тяжелое удушье.
Анафилактические и анафилактоидные реакции могут иногда возникать после приема первой дозы.
Со стороны психики
Нечасто: бессонница, нервозность.
Редко: психотические расстройства, депрессия, спутанность сознания, тревожность, возбуждение, беспокойство.
Очень редко: психотические реакции с саморазрушающим поведением, включая суицидальную направленность мышления или действий, галлюцинации.
Со стороны нервной системы
Нечасто: головокружение, головная боль, сонливость.
Редко: судороги, тремор, парестезии, ригидность, нарушение координации.
Очень редко: сенсорная или сенсомоторная периферическая нейропатия, дисгевзия (субъективное расстройство вкуса), включая агевзия (потеря вкуса), паросмия (нарушение обоняния), включая аносмию (отсутствие обоняния), временная потеря сознания.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко: тахикардия, снижение артериального давления.
Очень редко: коллапс.
Неизвестно: удлинение интервала QT.
Со стороны пищеварительного тракта / обмена веществ.
Часто: диарея, тошнота.
Редко: тошнота, рвота, металлический привкус во рту.
Очень редко: кровавый понос как проявление колита, в т. ч. псевдомембранозного колита, отсутствие аппетита, сухость во рту, обложенный язык, рвота, боль в животе, расстройства пищеварения, гипогликемия, анорексия.
Гепатобилиарные нарушения.
Часто: повышенные показатели печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП).
Нечасто: повышение билирубина.
Очень редко: гепатит.
Неизвестно: возможны случаи желтухи и тяжелое поражение печени, включая случаи острой печеночной недостаточности при приеме левофлоксацина, входящий в состав препарата, преимущественно у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: сыпь, зуд, покраснение кожи.
Редко: крапивница.
Очень редко: ангионевротический отек кожи и слизистых оболочек (например, кожи лица и слизистой оболочки глотки), повышенная чувствительность к солнечному и ультрафиолетовому излучению, порфирия.
Неизвестно: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса- Джонсона, экссудативная мультиформная эритема, гипергидроз.
Иногда могут возникать кожно-слизистые реакции, даже после приема первой дозы.
Со стороны опорно-двигательного аппарата.
Редко: поражение сухожилий, в т.ч. их воспаление, боль в суставах или мышцах.
Очень редко: разрыв сухожилия (например ахиллова). Это побочное действие может проявиться в течение 48 часов от начала лечения и поразить ахиллово сухожилие обеих ног. Возможна мышечная слабость, которая может иметь особое значение для больных тяжелой миастенией, поражение мышц (рабдомиолиз).
Со стороны почек и мочевыводящей системы
Нечасто: повышенные показатели креатинина в сыворотке крови.
Очень редко: острая почечная недостаточность (вследствие интерстициального нефрита).
Общие расстройства и состояния в месте введения
Нечасто: астения.
Очень редко: пирексия.
Неизвестно: боль (включая боль в спине, груди и конечностях).
Инфекции и инвазии
Нечасто: микозы (и пролиферация других резистентных микроорганизмов).
Со стороны органов зрения
Очень редко: зрительные нарушения.
Со стороны органов слуха и вестибулярные нарушения
Нечасто: вертиго.
Очень редко: нарушение слуха. Частотность неизвестна: звон в ушах.
Со стороны дыхательной системы
Редко: бронхоспазм, одышка.
Очень редко: аллергический пневмонит.
Другие побочные действия: экстрапирамидные симптомы и другие нарушения координации движений, гиперсенситивный васкулит, приступы порфирии у пациентов с наличием порфирии. Применение любых антибактериальных средств может привести к нарушениям, связанным с их влиянием на нормальную микрофлору человеческого организма. По этой причине может развиться вторичная инфекция, которая потребует дополнительного лечения.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к левофлоксацину или другим фторхинолонам, орнидазолу и другим компонентам препарата; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, органические заболевания центральной нервной системы: эпилепсия, рассеянный склероз; разрывы сухожилий после применения фторхинолонов в анамнезе, нарушение кровообращения, хронический алкоголизм.
Лекарственные взаимодействия
Левофлоксацин
Одновременное назначение левофлоксацина и теофиллина может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови и увеличению периода его полувыведения. Пробенецид, азлоциллин повышают концентрацию препарата в плазме крови. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут усиливать действие левофлоксацина на ЦНС. Левофлоксацин повышает нефротоксичность циклоспорина и нейротоксичность некоторых НПВП. При одновременном приеме варфарина необходимо контролировать показатели коагуляции. При одновременном приеме пероральных гипогликемических средств, следует контролировать уровень глюкозы в крови. Одновременное применение ингибиторов карбоангидразы, цитрата натрия повышает риск развития кристаллурии.
Пробенецид и циметидин
Пробенецид и циметидин статистически достоверно влияют на выведение левофлоксацина. Почечный клиренс левофлоксацина снижается при наличии циметидина на 24% и пробенецида на 34%. Это потому, что оба препарата способны блокировать к анальцевую секрецию левофлоксацина. Однако при дозах, испытанных в ходе исследования, не является вероятным, что статистически значимые кинетические различия имеют клиническую значимость. Следует с осторожностью относиться к одновременному применению левофлоксацина с лекарственными средствами, влияющими на канальцевую секрецию, такими как пробенецид и циметидин, особенно пациентам с почечной недостаточностью.
Антагонисты витамина К
При одновременном применении с антагонистами витамина К (например, варфарином) сообщалось о повышении коагуляционных тестов (ПЧ/международное нормализационное соотношение) и/или кровотечения, которые могут быть выраженными. Несмотря на это, у пациентов, которые получают параллельно антагонисты витамина К, необходимо контролировать показатели коагуляции.
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
Левофлоксацин, подобно другим фторхинолонам, следует применять с осторожностью пациентам, которые получают лекарственные средства, известные своей способностью удлинять интервал QT (например, антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты и макролиды).
Другая информация
Клинические исследования фармакологии продемонстрировали, что на фармакокинетику левофлоксацина не было вызвано никакого клинически значимого влияния при приеме левофлоксацина вместе с карбонатом кальция, дигоксином, глибенкламидом, ранитидином.
Орнидазол.
При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами орнидазол потенцирует действие антикоагулянтов кумаринового ряда (варфарин и др.), что требует соответствующей коррекции их дозы. Продлевает действие векурония бромида.
Несовместимость. При введении препарата не следует смешивать его с другими инъекционными растворами.
Особые указания
С осторожностью, только при наличии прямых показаний, применять больным с выраженными нарушениями функции печени, пожилым больным.
В течение всего курса лечения необходимо контролировать функцию почек и печени.
При применении препарата следует воздерживаться от употребления алкоголя.
При лечении препаратом противопоказано УФ-облучение.
Тендинит, который редко наблюдается, может привести к разрыву. Больные пожилого возраста более склонны к такому осложнению. При подозрении на тендинит следует срочно прекратить лечение препаратом и начать лечение пораженного сухожилия.
При возникновении во время лечения тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата.
В период применения препарата больные должны получать достаточное количество жидкости для предотвращения кристаллурии.
Пациенты, склонные к судорогам
Препарат противопоказан пациентам с эпилепсией в анамнезе, и, как и в случае с другими хинолонами, препарат следует применять с крайней осторожностью пациентам, склонным к судорогам, таким как пациенты с предыдущими поражениями центральной нервной системы, при одновременной терапии фенбуфеном и подобными ему нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами или лекарствами, повышающими судорожную готовность (снижают судорожный порог), такими как теофиллин. В случае появления судорог лечение следует прекратить.
Гипогликемия
Сообщалось о случаях гипогликемии, особенно у пациентов, больных сахарным диабетом, получавших сопутствующую терапию гипогликемическими средствами перорально (например, глибенкламидом) или инсулином. Рекомендуется тщательное наблюдение за уровнями глюкозы в крови у пациентов, больных сахарным диабетом (см. Раздел «Побочные действия»).
Пациенты, которые получали антагонисты витамина К
Вследствие возможного увеличения показателей коагуляционных тестов (ПЧ/международное нормализационное соотношение) и / или кровотечения у пациентов, которые принимали препарат в сочетании с антагонистом витамина К (например, варфарином), по коагуляционным тестам следует наблюдать, если эти лекарственные средства применяют одновременно.
Психотические реакции
Сообщалось о психотические реакции у пациентов, принимающих хинолоны, включая левофлоксацин. В очень редких случаях они прогрессировали до суицидальных мыслей и саморазрушающего поведения, иногда только после приема единой дозы левофлоксацина. В случае, если у пациента возникают эти реакции, прием левофлоксацина следует прекратить и провести симптоматическую терапию. Рекомендуется с осторожностью применять левофлоксацин пациентам с психотическими расстройствами или пациентам с психическими заболеваниями в анамнезе.
Удлинение интервала QT
Следует с осторожностью относиться к применению фторхинолонов, включая левофлоксацин, пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как, например:
- Врожденный синдром удлинения интервала QT;
- Одновременное применение лекарственных средств, известных своей способностью удлинять интервал QT (например, антиаритмических средств, класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролидов);
- Нескорректированный электролитный дисбаланс (например гипокалиемия, гипомагниемия);
- Пожилой возраст пациента;
- Болезнь сердца (например сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).
Периферическая нейропатия
Сообщалось о сенсорной или сенсомоторную периферической нейропатии у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, которая может быстро наступать. Прием левофлоксацина следует прекратить, если у пациента наблюдаются симптомы нейропатии, чтобы предупредить возникновение необратимого состояния.
Гепатобилиарные нарушения
При приеме левофлоксацина сообщалось о случаях некротического гепатита до печеночной недостаточности, угрожающей жизни, преимущественно у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например сепсисом. Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и обратиться к врачу, если возникают такие проявления и симптомы болезни печени, как анорексия, желтуха, черная моча, зуд или боли в области живота.
Применение в период беременности или кормления грудью
Применение противопоказано.
Дети
Применение противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Препарат применяют в условиях стационара.
Передозировка
Левофлоксацин
Важнейшие предполагаемые симптомы передозировки касаются центральной нервной системы (головокружение, нарушение сознания и судорожные припадки). Согласно результатам исследований при применении доз, превышающих терапевтические, наблюдалось удлинение QT- интервала. В случаях передозировки необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентом, в т.ч. ЭКГ. Лечение симптоматическое.
Орнидазол
При передозировке возможны потеря сознания, головная боль, головокружение, дрожь, судороги, диспептические расстройства. Лечение: специфический антидот неизвестен; симптоматическая терапия, при появлении судорог — диазепам.
Форма выпуска
Раствор для инфузии 100 мл, 200 мл (флаконы)
Условия хранения
Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25оС. Беречь от детей!
Срок годности
2 года. Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту врача.