ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ
АСТАНОЛ
ASTANOL
Торговое название препарата: Астанол
Действующее вещество (МНН): Монтелукаст
Лекарственная форма: таблетки жевательные.
Состав:
1 таблетка содержит:
Активное вещество:
Жевательная таблетка 4 мг: 4,16 мг монтелукаст натрия (эквивалентный 4 мг монтелукаста).
Жевательная таблетка 5 мг: 5,20 мг монтелукаст натрия (эквивалентный 5 мг монтелукаста).
Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, поливинилпирролидон, железа оксид красный, кроскармеллоза натрия, ароматизатор апельсиновый только для таблеток 4 мг, сахарин натрия, магния стеарат.
Описание:
Таблетки по 4 мг: таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской, с риской на одной стороне от светло розового до розово-вишневого цвета с вкраплениями белого и темного цвета с легкой мраморностью.
Таблетки по 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки от светло розового до розово-вишневого цвета с вкраплениями белого и темного цвета.
Фармакотерапевтическая группа: антагонист лейкотриеновых рецепторов, средство для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита.
Код АТХ: R03DC03
Фармакологическое действие
Цистеиниловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются эффективными воспалительными эйкозаноидами, которые высвобождаются разными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные про-астматические медиаторы связываются с рецепторами цистеиниловых лейкотриенов (CysLT)) присутствущих в дыхательных путях человека и приводят к развитию бронхоспазма, секреции мокроты, изменению проницаемости сосудов и мобилизации эозинофилов.
Монтелукаст — это препарат, обладающий активностью при приеме внутрь, который с высокой степенью сродства и избирательностью связывается с CysLTl рецептором. В клинических исследованиях монтелукаст ингибировал бронхоспазм при вдыхании LTD4 в весьма низких дозах (5 мг). Бронходилатация наблюдалась в течение 2 ч после применения препарата внутрь.
Эффект бронходилатации, вызванный бета-агонистом, был дополнением к воздействию, оказанному монтелукастом. Применение монтелукаста ингибировало раннюю и позднюю фазы бронхоспазма вызванного введением антигена. Монтелукаст в сравнении с плацебо снижал количество эозинофилов в периферической крови взрослых пациентов и детей. В отдельном исследовании применение монтелукаста существенно снизило количество эозинофилов в дыхательных путях (в мокроте) и в периферической крови, улучшило контролирование клинического течения бронхиальной астмы. У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшал количество эозинофилов в периферической крови и улучшал контроль над клиническим течением заболевания. В исследованиях у взрослых пациентов монтелукаст (10 мг 1 раз/сут) по сравнению с плацебо существенно улучшал утренний FEV1 (объем форсированного выдоха) (10,4% против 2,7% для базового уровня), PEFR (максимальная объемная скорость выдоха) в первой половине дня (24,5 против 3,3 л/мин для базового уровня) и существенно снижал потребность в бета-агонистах (-26,1% против -4,6% на базовом уровне). Улучшение дневных и ночных симптомов бронхиальной астмы, оцениваемое пациентами, было значительно более выражено в группе пациентов, получающих препарат, по сравнению с группой плацебо.
Исследования у взрослых пациентов продемонстрировали способность монтелукаста усиливать клиническое воздействие ингаляционных глюкокортикостероидов (% изменения по отношению к базовому уровню для ингаляционного беклометазона комбинированного с монтелукастом против приема только беклометазона: FEV1: 5,43% против 1,04%; применение бета-агониста: -8,70% против 2,64%). В сравнении с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза/сут) монтелукаст продемонстрировал более быстрый исходный ответ, хотя на протяжении 12-недельного исследования беклометазон оказывал более выраженный терапевтический эффект (% изменения по отношению к базовому уровню для монтелукаста против беклометазона соответственно для FEV1:7,49% против 13,3%; применение бета-агониста: — 28,28%) против -43,89%). Однако при сравнении с беклометазоном доля пациентов, принимавших монтелукаст и достигших сходного клинического ответа, была достаточно существенной (например, 50% пациентов в группе беклометазона достигли улучшения FEV1 примерно на 11% или более по отношению к базовому уровню, в то время как примерно у 42% пациентов в группе монтелукаста отмечен такой же ответ).
В 12-недельном плацебо контролируемом исследовании у детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст 4 мг, принимаемый 1 раз/сут, улучшал контроль симптомов бронхиальной астмы в сравнении с плацебо, несмотря на сопутствующую противоастматическую терапию (ингаляционные/небулайзерные глюкокортикостероиды или ингаляционный/небулайзерный кромогликат натрия). 60% пациентов не получали сопутствующую контролирующую терапию. Монтелукаст уменьшил выраженность дневных (включая кашель, хрипы, затруднение дыхания и ограничение деятельности) и ночных симптомов бронхиальной астмы в сравнении с плацебо. Монтелукаст в сравнении с плацебо снизил потребность в бета-агонистах и глюкокортикостероидах, применяемых при необходимости (при ухудшении состояния). У пациентов, получавших монтелукаст, отмечалась более длительная ремиссия, чем у пациентов в группе плацебо. Терапевтический эффект отмечался после приема первой дозы.
В 12-месячном плацебо контролируемом исследовании, проведенном у детей в возрасте от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой легкой степени тяжести и эпизодическими обострениями, монтелукаст 4 мг при однократном приеме в день существенно (р<0,001) снижал частоту эпизодов обострений бронхиальной астмы (ЕЕ) в сравнении с плацебо (1,60 ЕЕ против 2,34 ЕЕ соответственно) [эпизод обострения определен как период > 3 дней подряд с дневными симптомами бронхиальной астмы, требующими госпитализации, или применения бета- агониста, или пероральных/ингаляционных глюкокортикостероидов]. Снижение частоты эпизодов обострения бронхиальной астмы составило 31,9% при 95% доверительном интервале в 16,9 и 44,1. В 8-недельном исследовании у детей в возрасте 6-14 лет монтелукаст 5 мг при приеме 1 раз/сут, существенно улучшал дыхательную функцию по сравнению с плацебо (FEV1: 8,71% против 4,16% по отношению к базовому уровню; PEFR в первой половине дня: 27,9 против 17,8 л/мин по отношению к базовому уровню) и снижал потребность в бета- агонистах (-11,7% против +8,2% по отношению к базовому уровню). В 12-месячном исследовании по сравнению эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона для контроля симптомов бронхиальной астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести эффективность монтелукаста была не хуже флутиказона по увеличению числа дней без астматических симптомов (RFD). В среднем за 12- месячный период лечения процент RFD увеличился с 61,6 до 84,0 в группе монтелукаста и с 60,9 до 86,7 в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение процента RFD, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -2,8 при 95% доверительном интервале от -4,7 до -0,9. Монтелукаст и флутиказон в течение 12-месячного периода лечения улучшали контроль за следующими показателями, связанными с бронхиальной астмой: — FEV1 повысился с 1,83 до 2,09 л в группе монтелукаста и с 1,85 до 2,14 л в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение FEV1, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -0,02 л при 95% доверительном интервале от -0,06 до 0,02. Среднее повышение FEV1 в процентном выражении по отношению к базовому уровню составило 0.6% для монтелукаста и 2,7%) для флутиказона. Разница в процентных значениях FEV1 между группами (среднее увеличение, выровненное по методу наименьших квадратов) составила — 2,2% при 95% доверительном интервале от -3,6 до -0,7; — количество дней, в течение которых применялись бета-агонисты, уменьшилось с 38,0 до 15,4% в группе монтелукаста и с 38,5 до 12,8% в группе флутиказона. Различие в количестве дней с применением бета-агонистов между группами (среднее, выровненное по методу наименьших квадратов) составило 2,7 при 95% доверительном интервале от 0,9 до 4,5; — приступы бронхиальной астмы (приступ бронхиальной астмы определен как период ухудшения астматических симптомов, в течение которого требуется прием пероральных ГКС, незапланированное посещение врача/кабинета неотложной помощи или госпитализация) отмечались у 32,2% пациентов в группе монтелукаста и у 25,6% пациентов в группе флутиказона; относительный риск составил 1,38 (при 95% доверительном интервале от 1,04 до 1,84); — системные (преимущественно пероральные) ГКС в ходе исследования принимали 17,8% пациентов в группе монтелукаста и 10.5% пациенты в группе флутиказона. Разница средних, скорректированных по методу наименьших квадратов, между группами составила 7,3% при 95% доверительном интервале от 2,9 до 11,7. Существенное ослабление бронхоспазма, возникающего на фоне физической нагрузки (EIB), было продемонстрировано в 12-недельном исследовании у взрослых пациентов (максимальное падение FEV1 на 22,33% для монтелукаста против 32,40% для плацебо; время до возвращения FEV1 к базовому уровню ±5%: 44,22 мин против 60,64 мин для плацебо). Эффект оставался неизменным в ходе всего 12-недельного периода. Ослабление EIB было также выявлено в краткосрочном исследовании у детей от 6 до 14 лет (максимальное падение FEV1 на 18,27%) против 26,11%; время до возвращения FEV1 к базовому уровню ±5%: 17,76 мин против 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях достигался в конце интервала между приемами лекарственного препарата однократно в день.
У пациентов-астматиков, чувствительных к аспирину (ацетилсалициловой кислоте) и принимающих сопутствующую терапию ингаляционными и/или пероральными глюкокортикостероидами, лечение монтелукастом в сравнении с плацебо приводило к существенному улучшению контроля симптомов бронхиальной астмы (FEV1 8,55% против -1,74% по отношению к базовому уровню и снижение общей потребности в бета-агонисте -27,78% против 2,09% по отношению к базовому уровню).
Фармакокинетика
Абсорбция
Монтелукаст быстро абсорбируется после приема внутрь.
Сmах достигается у взрослых пациентов через 2 часа после их приема натощак. В среднем биодоступность составляет 73%; она снижается до 63% при приеме препарата после стандартного приема пищи.
Распределение
Монтелукаст более чем на 99% связывается протеинами плазмы. Объем распределения монтелукаста в равновесном состоянии составляет в среднем 8-11 литров. Исследования с меченым монтелукастом, проведенные на крысах, продемонстрировали минимальное проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер. Концентрации меченого материала через 24 часа после применения препарата были минимальными во всех других тканях.
Биотрансформация
Монтелукаст подвергается экстенсивному метаболизму. В исследованиях с терапевтическими дозами концентрации метаболитов монтелукаста в стабильном состоянии в плазме не были обнаружены у взрослых и детей.
Исследования in vitro на микросомах печени человека продемонстрировали, что цитохромы Р450 ЗА4, 2А6 и 2С9 вовлечены в метаболизм монтелукаста. В последующих исследованиях in vitro на микросомах печени человека было установлено, что терапевтические концентрации монтелукаста в плазме не ингибируют цитохромы Р450 ЗА4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Вклад метаболитов в терапевтическое действие монтелукаста минимален.
Выведение
Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых людей составляет в среднем 45 мл/минуту. После приема внутрь меченого монтелукаста 86%> препарата выделялось в течение 5 дней кишечником и < 0,2% — почками. Совместно с рассчитанной биодоступностью монтелукаста после приема внутрь эти результаты свидетельствуют о том, что препарат и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Для пожилых пациентов корректировка дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, не требуется корректировка дозы для пациентов с почечной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции печени
Для пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности корректировка дозы не требуется. Данные по фармакокинетике монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (оценка > 9 по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
Показания к применению
- в качестве дополнительной терапии для лечения персистирующей бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести у пациентов, заболевание которых не контролируется приемом ингаляционных глюкокортикостероидов и используемые при необходимости бета- агонисты кратковременного действия не обеспечивают должного клинического эффекта;
- альтернативная терапия низким дозам ингаляционных глюкокортикостероидов для пациентов с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести без выраженных приступов в предшествующий период, требующих перорального приема глюкокортикостероидов;
- для пациентов, неспособных применять ингаляционные глюкокортикостероиды;
- профилактика бронхиальной астмы, преобладающим компонентом которой является бронхоспазм, возникающий на фоне физической нагрузки.
Способ применения и дозы
Доза для детей в возрасте 2-5 лет:
1 жевательная таблетка 4 мг ежедневно вечером, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.
Коррекции дозы в пределах данной возрастной группы не требуется.
Доза для детей в возрасте 6-14 лет:
1 жевательная таблетка 5 мг ежедневно вечером за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.
Коррекции дозы в пределах данной возрастной группы не требуется.
Общие рекомендации:
Терапевтическое действие препарата на симптомы, связанные с бронхиальной астмой, проявляется в течение одного дня. Пациенту следует продолжать прием как в периоды контролируемого течения бронхиальной астмы, так и в периоды ухудшения течения заболевания. Доза препарата одинакова для пациентов женского и мужского пола.
Монтелукаст в качестве альтернативной терапии низким дозам ингаляционных глюкокортикостероидов при персистирующей бронхиальной астме легкой степени тяжести: препарат не рекомендуется назначать в качестве монотерапии пациентам с персистирующей бронхиальной астмой средней степени тяжести. Применение препарата в форме жевательных таблеток у детей с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести в качестве альтернативной терапии приему низких доз ингаляционных глюкокортикостероидов должно рассматриваться только для тех пациентов, у которых в недавнем прошлом отсутствовали серьезные приступы бронхиальной астмы, требующие приема пероральных глюкокортикостероидов, или тех пациентов, которые не способны использовать ингаляционные глюкокортикостероиды. Под персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести подразумеваются симптомы бронхиальной астмы, возникающие чаще, чем 1 раз в неделю, но реже, чем 1 раз в день; симптомы, возникающие в ночное время чаще, чем 2 раза в месяц, но реже, чем один раз в неделю при нормальной функции легких между событиями. Если в период врачебного наблюдения (обычно в течение одного месяца) не удается обеспечить удовлетворительный контроль симптомов бронхиальной астмы, следует рассмотреть необходимость в дополнительном или ином противовоспалительном лечении, базирующемся на пошаговой терапии бронхиальной астмы. За пациентами осуществляется периодическое наблюдение для контроля симптомов бронхиальной астмы.
Терапия монтелукастом в комбинации с другими препаратами для лечения бронхиальной астмы:
Если препарат назначен на фоне приема ингаляционных глюкокортикостероидов, не следует резко заменять ингаляционные глюкокортикостероиды монтелукастом.
Применение у пациентов с нарушением функции почек.
У пациентов с почечной недостаточностью корректировка дозы не требуется.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности корректировка дозы не требуется. Данные для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют.
Применение у детей и подростков
Для детей в возрасте от 6 до 14 лет используют жевательные таблетки по 5 мг.
Детям в возрасте 6-14 лет препарат назначают в форме жевательных таблеток 5 мг,
Детям в возрасте, 2-5 лет — в форме жевательных таблеток 4 мг.
Безопасность и эффективность препарата в форме жевательных таблеток 4 мг для детей в возрасте до 2 лет не установлена
Побочные действия
В клинических исследованиях были описаны следующие неблагоприятные реакции, которые обычно (>1/100, <1/10) наблюдались у пациентов с бронхиальной астмой, получавших монтелукаст с большей частотой возникновения по сравнению с пациентами в группе плацебо:
| Органы и системы | Взрослые пациенты в возрасте 15 лет и старше (два 12- недельных исследования; n=795) | Педиатрические пациенты в возрасте 6-14 лет (одно 8- недельное сследование; n=201) (два 56-недельных следования; n=615) | Педиатрические пациенты в возрасте 2-5 лет (одно 12-недельное исследование; n=461) (одно 48-недельное исследование; n=278) |
| Расстройства нервной системы | Головная боль | Головная боль | |
| Желудочно-кишечные расстройства | Боль в области живота | Органы и системы |
При продолжительном лечении в ходе клинических исследований с ограниченным числом пациентов (до 2 лет для взрослых и до 6 месяцев для пациентов в возрасте 6-14 лет) профиль безопасности препарата не изменялся.
В ходе постмаркетингового исследования были выявлены следующие неблагоприятные реакции:
Нарушения со стороны кроветворения и лимфатической системы: повышенная склонность к кровотечениям.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию; эозинофильные инфильтраты печени.
Психические расстройства: нарушения сна, включая ночные кошмары, галлюцинации, психомоторная гиперактивность (включая раздражительность, беспокойство, возбуждение, включая агрессивное поведение, и тремор), депрессия и бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: сонливость, головокружения, парестезия/гиперестезия, припадки.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: учащенное сердцебиение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота и рвота.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: повышенное содержание трансаминаз в сыворотке крови (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы), холестатический гепатит.
Нарушения со стороны кожных покровов: ангионевротический отек, появление экхимозов, крапивница, зуд, сыпь.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, включая спазмы мышц.
В очень редких случаях на фоне приема монтелукаста у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, развивается синдром Чарга — Страусса.
Противопоказания
Гиперчувствительность к активным или вспомогательным веществам. Детский возраст до 2 лет.
Лекарственное взаимодействие
Монтелукаст можно применять совместно с другими препаратами, традиционно назначаемыми для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы. В исследованиях по выявлению взаимодействия монтелукаст в рекомендованных дозах не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетику следующих лекарств: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин. AUC монтелукаста в плазме снижалась примерно на 40% у пациентов, которые принимали монтелукаст и фенобарбитал. Поскольку в метаболизме монтелукаста принимает участие CYP3А4, следует проявлять осторожность, особенно у детей, при применении монтелукаста с такими индукторами CYP3А4 как фенитоин, фенобарбитал и рифампицин. В исследованиях in vitro было установлено, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP2С8. Однако результаты исследования клинического взаимодействия монтелукаста и росиглитазона (пример маркерных субстратов для лекарств, основной метаболизм которых осуществляется ферментом CYP2С8) не выявили ингибирующего действия монтелукаста на CYP2С8 in vivo. Поэтому ожидается, что монтелукаст не будет существенно изменять превращения препаратов, которые метаболизируются с участием данного фермента (например, паклитаксел, росиглитазон и репаглинид.)
Особые указания
Пациентам не следует принимать препарат для купирования острых приступов бронхиальной астмы; для этой цели необходимо иметь подходящее быстро эффективное, легко доступное противоастматическое средство. При возникновении приступа рекомендуется использовать ингаляционные бета-агонисты. При увеличении потребности в использовании бета-агонистов кратковременного действия пациентам следует как можно быстрее обратиться к врачу. Нельзя резко заменять ингаляционные или пероральные глюкокортикостероиды препаратом в форме жевательных таблеток. Нельзя резко заменять ингаляционные или пероральные глюкокортикостероиды препаратом в форме таблеток. Отсутствуют данные, свидетельствующие о возможности снижения дозы пероральных глюкокортикостероидов при сопутствующем применении препарата . В редких случаях у пациентов, принимающих препараты для лечения бронхиальной астмы, включая монтелукаст может возникнуть системная эозинофилия, иногда сопровождающаяся клиническими проявлениями васкулита и синдрома Чарга-Страусса; в этом случае применяют системные глюкокортикостероиды. Такие случаи обычно, но не всегда, связаны с уменьшением дозы или отменой пероральных глюкокортикостероидов. Нельзя ни исключить, ни подтвердить вероятность того, что прием антагонистов лейкотриеновых рецепторов может быть связан с возникновением синдрома Чарга-Страусса. Врачи должны быть осведомлены относительно возможности возникновения у их пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, нарастания легочных симптомов, осложнений со стороны сердца и/или невропатии. Пациенты, у которых возникли вышеперечисленные симптомы, должны пройти повторное обследование, а режимы их лечения должны быть пересмотрены.
Предполагается, что препарат не влияет на способность пациентов к управлению автомобилем или другими механизмами. Однако следует соблюдать осторожность, так как во время лечения в очень редких случаях у пациентов отмечалась сонливость.
Показания при беременности и во время лактации
Беременность
Ограниченные сведения в базах данных по беременности не позволяют предположить наличие причинной связи между монтелукастом и врожденными пороками (например, с дефектами конечностей), которые редко выявляются в ходе глобальных постмаркетинговых исследований. Препарат можно применять при беременности только в случае крайней необходимости. Данные о выделении монтелукаста с грудным молоком отсутствуют.
Лактация
В период грудного вскармливания препарат можно применять только в случае крайней необходимости.
Передозировка
Симптомы: боли в животе, сонливость, жажда, головная боль, рвота, психомоторная гиперактивность.
Лечение: симптоматическое. Отсутствуют данные о возможности выведения монтелукаста при перитонеальном диализе или гемодиализе.
Форма выпуска
Таблетки жевательные по 4 мг и 5 мг в контурно-ячейковых упаковках.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Беречь от детей!
Срок годности
3 года. Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту врача.
