TIBBIYOTDA QO‘LLANILISHIGA DOIR YO‘RIQNOMA
NIVAGRA
Preparatning savdo nomi: Nivagra
Ta’sir etuvchi modda (XPN): Sildenafil sitrati
Dori shakli: Qobiq bilan qoplangan tabletkalar.
Tarkibi:
1 tabletka quyidagilarni saqlaydi:
Faol modda: sildenafil 25 mg, 50 mg yoki 100 mg.
Yordamchi moddalar: mikrokristallik sellyuloza, kal’siy fosfati (digidrat ko‘rinishida), laktoza, polivinilpirolidon, tal’k, magniy yoki kal’siy stearati, aerosil, natriy kraxmal glikolyat, makkajo‘xori kraxmali, metilgidroksibenzoat, propilgidroksibenzoat
Qobiqning yordamchi moddalari: gidroksipropilmetilsellyuloza, titian dioksidi, polietilenglikol’ 4000, indigokarmin bo‘yovchi moddasi.
Ta’rifi: Havo rangli, romb shaklidagi, ikki tomonlama kabariq, qobiq bilan qoplangan tabletkalar.
Farmakoterapevtik guruhi: Potensiyani to‘g‘rilash uchun vosita.
ATX kodi: G04BE03
Farmakologik xususiyatlari
Sildenafil sitrati spesifik fosfodiesteraza 5 turkumining (FDE 5) kuchli va selektiv ingibitoridir.
Jinsiy rag‘batlantirish vaqtida g‘ovak tanadan azot I oksidini (NO) ajralib chiqishi, jinsiy olat ereksiyasining fizioligik mexanizmi bo‘lib hisoblanadi. Azot oksidi guanilatsiklaza fermentini faollashtiradi, bu siklik guanozin monofosfat (s GMF) miqdorini oshishiga va muvofiq ravishda, g‘ovak tana mushaklarini bo‘shashishiga olib keladi, buning oqibatida
jinsiy olatda qon oqimi kuchayadi.
Sildenafil alohida g‘ovak tanaga to‘g‘ridan-to‘g‘ri bo‘shashtiruvchi ta’sir ko‘rsatmaydi, balki g‘ovak tanadagi s GMFni parchalanishiga mas’ul bo‘lgan fosfodiesteraza 5 turkumini ingibisiya qilish orqali, shu to‘qimaga azot oksidining bo‘shashtiruvchi ta’sirini faol kuchaytiradi. Bu s GMF mikdorini oshishiga olib keladi, natijada silliq mushaklar
bo‘shashadi va g‘ovak tanadagi qon oqimi kuchayadi.
Shuning uchun sildenafilni tavsiya etilgan dozalarda jinsiy rag‘batlantirish bo‘lmaganida
qo‘llash samarasiz.
Sildenafilni erektil disfunksiyaga ta’siri:
Ereksiyaning turli xil etiologiyali (organik, psixogen, aralash) buzilishi bo‘lgan pasientlarda, ikki tomonlama yashirin, plasebo-nazoratli qarama-qarshi tadqiqotlarda sildenafil buyurilganidan keyin, plasebo bilan solishirganda jinsiy rag‘batlantirishning natijasi tariqasida jinsiy aloqa uchun yetarli bo‘lgan uzoq muddatli ereksiya bo‘lishi kuzatilgan.
Sildenafilning qon bosimiga ta’siri:
Preparat 100 mg dozada ichga qabul qilinganida, bemor yotgan holatdagi sistolik arterial qon bosimining (AQB) maksimal pasayishi o‘rtacha 8.4 mm. sim. ust, diastolik (AQB) ning esa, 5.5 mm. sim. ust. tashkil qilgan. AQB ga yanada yaqqol, lekin xuddi shunday o‘tkinchi ta’siri bir vaqtda nitratlarni qabul qilgan pasientlarda kuzatilgan.
Sildenafilning gemodinamikaga ta’siri:
Sog‘lom ko‘ngillilarda sildenafil 100 mg dozada ichga bir marta qabul qilinganida, EKG da klinik ahamiyatli o‘zgarishlarni chaqirmagan.
Sildenafilni ko‘rish qobiliyatiga ta’siri:
100 mg va 200 mg dozada preparatni qabul qilgan ayrim bemorlarda 1 soatdan keyin rang ajratish qobiliyatining yengil va o‘tkinchi buzilishi (ko‘k/yashil) kuzatiladi, 2 soat o‘tganidan keyin, bu o‘zgarishlar yo‘qoladi. Rang ajratish qobiliyatini buzilish mexanizmi, ko‘zning shox pardasiga yorug‘likni o‘tkazish jarayonida ishtirok etuvchi FDE 6 ning susayishi bilan tushuntiriladi.
Sildenafil ko‘rish o‘tkirligiga, kontrast sezuvchanlikka, ko‘z ichki bosimi va qorachiqning diametriga ta’sir ko‘rsatmaydi.
Farmakokinetikasi
Sildenafilning farmakokinetikasi ichga qabul qilingan dozalar diapazoniga bog‘lik. Preparatning metabolizmi asosan jigarda (asosan sitoxrom R450 izofermenti ZA4 yordamida), xususiyatlari bo‘yicha sildenafilga o‘xshash bo‘lgan faol metabolitlarni hosil bo‘lishi bilan amalga oshadi.
Preparat me’da-ichak yo‘llaridan tez so‘riladi. Preparat ichga, nahorga qabul qilinganidan keyin maksimal konsentratsiyasiga (Smax) 30-120 minutdan (o‘rtacha 60 minut) keyin erishiladi. Mutlaq biokiraolishligi o‘rtacha 41% (23-63%) ni tashkil qiladi. Yog‘li taom bilan birga qabul qilinganida sildenafilning so‘rilish tezligi k amayadi; maksimal konsentratsiyaga erishish vaqti (Tmax) 60 minutga oshadi, Smax esa o‘rtacha 29% ga kamayadi.
Muvozanat holatidagi sildenafilning taqsimlanish hajmi (Vd) o‘rtacha 105 l ni tashkil qiladi, bu uning to‘qimalarga taqsimlanishini ko‘rsatadi. Sildenafil va uning qonda aylanib yuruvchi asosiy N-desmetil metabolitining taxminan 96% plazma oqsillari bilan bog‘lanadi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi sildenafilning umumiy konsentratsiyasiga bog‘lik emas.
Sildenafil qabul qilgan sog‘lom ko‘ngillilarda, qabul qilinganidan keyin 90 minutdan so‘ng spermada dozaning 0,0002% dan kamrog‘i (o‘rtacha 188 ng) aniqlangan. Sildenafil asosan jigarning mikrosomal izofermentlari – sitoxrom R450 ZA4 (asosiy yo‘l) va sitoxrom R450 2S9 (ko‘shimcha yo‘l) ta’siri ostida metabolizmga uchraydi. Sildenafilning N-metil guruhini yo‘qolishi natijasida hosil bo‘luvchi asosiy aylanib yuruvchi metaboliti, keyingi metabolizmga duchor bo‘ladi. Metabolit FDE ga nisbatan selektivligi bo‘yicha sildenafil bilan bir xil, in vitro sharoitida FDE 5 ga nisbatan faolligi bo‘yicha esa, sildenafilning faolligini taxminan 50% ni tashkil qiladi. Metabolitining plazmadagi konsentratsiyasi sildenafilning taxminan 40% ni tashkil qiladi. Sildenafilning organizmdagi umumiy klirensi 41 l/soatni, terminal fazadagi yarim chiqarilish davri (T½) 3-5 soatni tashkil qiladi. Metabolitlar ko‘rinishida asosan ahlat bilan (taxminan ichga qabul qilingan dozaning 80%) va kam miqdorda siydik bilan (taxminan ichga qabul qilingan dozaning 13%) chiqariladi.
Maxsus klinik holatlardagi farmakokinetikasi:
Qon plazmasida sildenafilning darajasini “konsentratsiya-vaqt” egri chizig‘i osti maydoni (AUC) oshishiga kuyidagi omillar ta’sir ko‘rsatadi:
- 65 yoshdan oshgan yosh (AUC darajasi 40% ga oshadi);
- jigar faoliyatini yetishmovchiligi (masalan, jigar sirrozida, 80%);
- og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi (KK) <30 ml/min, 100%);
- sitoxrom R450 ZA4 ingibitorlarini bir vaqtda qabul qilish (masalan, eritromisin, 182%,
sakvinavir, 210%).
Qo‘llanilishi
Jinsiy aloqadan qoniqish uchun yetarli bo‘lgan, jinsiy olatning ereksiyasiga erishish yoki saqlab turaolmaslik bilan belgilanuvchi ereksiya buzilishlarini davolash.
Sildenafil faqat jinsiy qo‘zg‘alish bo‘lganidagina samaralidir!
Qo‘llash usuli va dozalari
Preparat ichga qabul qilinadi. Ko‘pchilik pasientlar uchun tavsiya qilinadigan doza 50 mg ni tashkil qiladi, preparat jinsiy faollikdan taxminan 1 soat, yog‘li ovqat qabul qilgandan keyin esa jinsiy faollikdan 1,5-2 soat oldin kabul kilinadi. Samaradorligi va o‘zlashtirilishini hisobga olib, doza 100 mg gacha oshirilishi yoki 25 mg gacha pasaytirilishi mumkin. Maksimal tavsiya etiladigan qo‘llash soni – sutkada 1 marta.
Nojo‘ya ta’sirlari
Nojo‘ya ta’sirlari odatda o‘tkinchi xarakterga ega bo‘lib, yengil yoki o‘rtacha ifodalangan bo‘ladi.
Dozani tanlash bilan bog‘liq tadqiqotlardagi nojo‘ya ta’sirlarning xarakteri, fiksasiyalangan dozalar bilan o‘tkazilgan tadqiqotlardagilar bilan bir xil bo‘lgan, chunki bunday tekshirishlar tavsiya qilinadigan qo‘llash sxemasini yaxshiroq aks ettiradi. Sildenafilni tavsiya qilingan fiksasiyalangan dozada qo‘llanganda, plasebo nazoratli klinik sinovlarda, quyidagi nojo‘ya samaralar aniqlangan: bosh og‘rig‘i, quyilishlar, dispepsiya, nazal giperemiya, ko‘zda og‘riq, ko‘z qizarishi, bosh aylanishi, toshma.
Boshqa nojo‘ya samaralar 2% dan biroz ortiqni tashkil qiladi, lekin plasebo – test bilan bir xil bo‘lgan: belda og‘riq, grippga o‘xshash sindrom, artralgiya. Fiksasiyalangan dozalar bilan o‘tkazilgan tadqiqotlarda aniqlangan dispepsiya (17%) va ko‘rishni buzilishi (11%) ko‘proq 100 mg dan ortiq doza qo‘llanganda kuzatilgan; shuningdek nojo‘ya samaralarni paydo bo‘lish chastotasi doza oshirilganda ortishi aniqlangan.
Nazoratli klinik tadqiqotlarda 2% dan kam pasientlarda quyidagi klinik ahamiyatli nojo‘ya samaralar, shuningdek, paydo bo‘lishi, ehtimol preparatni qabul qilinishi bilan bog‘liq bo‘lgan holatlar aniqlangan:
Yurak-tomir tizimi tomonidan: vazodilyatasiya simptomlari.
Me’da-ichak yullari tomonidan: diareya, qorin og‘rig‘i, ko‘ngil aynishi.
Tayanch-harakat apparati tomonidan: orqada og‘riq, artralgiyalar, mialgiyalar.
Nerv tizimi tomonidan: bosh aylanishi, mushak tonusini oshishi, uyqusizlik.
Nafas tizimi tomonidan: burun bitishi, faringit, rinit, sinusit, nafas yo‘llarining infeksiyalari, nafasni buzilishi.
Dermatologik reaksiyalar: toshma.
Sezgi a’zolari tomonidan: ko‘rishni o‘zgarishi (engil va o‘tkinchi; asosan ob’ektlar rangini o‘zgarishi, shuningdek yorug‘lik qabul qilinishini kuchayishi va ko‘rish aniqligini buzilishi), kon’yunktivit.
Siydik-jinsiy a’zolari tomonidan: siydik chiqarish yo‘llarining infeksiyalari, prostata bezi faoliyatini buzilishi.
Postmarketing kuzatuvlarda davomli ereksiyani va/yoki priapizm hollari haqida habarlar uchragan.
Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar
Preparatning komponentlariga yuqori sezuvchanlik.
Azot I oksidi donatorlarini, organik nitratlarni yoki nitratlarning har qanday shakllarini, doimo yoki tanaffuslar bilan qabul qilayotgan bemorlarda qo‘llash mumkin emas, chunki sildenafil nitratlarning doimo yoki shoshilinch hollarida qo‘llanganidagi gipotenziv ta’sirni kuchaytiradi.
Preparat ayollar va bolalarda qo‘llash uchun mo‘ljallanmagan. Ayollarda homiladorlik va laktasiya davrida adekvat va yaxshi nazoratli tekshirishlar o‘tkazilmagan.
Dorilarning o‘zaro ta’siri
Boshqa preparatlarning sildenafilga ta’siri: sitoxrom R450 ZA4 ning nospesifik ingibitori bo‘lgan simetidin (80 mg), in vivo tadqiqotlarda, sildenafil bilan bir vaqtda qabul qilinganida, sog‘lom ko‘ngillilar plazmasida oxirgisining mikdorini 56% ga oshishini chaqirgan.
Sitoxrom R450 3A4 ning spesifik ingibitori eritromisin (eritromisin 5 kun davomida 500 mg dan kuniga 2 marta qabul qilinganida) sildenafil bilan bir vaqtda qabul qilinganida, eritromisinning qondagi doimiy konsentratsiyasiga erishish fonida, sildenafilning (AUC) ni 182% oshishiga yordam bergan.
Shuningdek, OITV-proteaza va sitoxrom R450 ZA4 ingibitori bo‘lgan sakvinavir (sakvinavir 1200 mg dan kuniga 3 marta qabul qilinganida) sildenafil bilan bir vaqtda qabul qilinganida, sakvinavirning qondagi doimiy konsentratsiyasiga erishish fonida, sildenafilning maksimal konsentratsiyasi 140% ga, AUC esa 210% ga oshadi. Sildenafil
sakvinavirning farmakokinetik parametrlariga ta’sir ko‘rsatmaydi.
Sildenafil (bir marta 100 mg dozada) va OITV-proteaza ingibitori va sitoxrom R450 ning kuchli ingibitori bo‘lgan ritonavirni (500 mg dozada kuniga 2 marta) bir vaqtda qo‘llash, ritinovirning qondagi doimiy darajasiga erishish fonida, Smax 300% ga (4 marta), AUC esa 1000% ga (11 marta) oshgan. 24 soat keyin sildenafilning qon plazmasidagi konsentratsiyasi 200 ng/ml ni (24 soatdan keyin bir marta sildenafilning bir o‘zi qo‘llangandagi qon plazmasidagi qiyosiy konsentratsiyasi 5 ng/ml ga teng) tashkil qiladi. Bu ritonavirni sitoxrom R450 substratlari hisoblangan bir qator preparatlarga bo‘lgan ta’siri bilan muvofiq keladi. Sildenafil ritonavirning farmakokinetik parametrlariga ta’sir ko‘rsatmaydi.
Klinik tadqiqotlarning natijalarini populyasion farmakokinetik taxlillari sitoxrom R450 ZA4 ingibitorlarini (ketokonazol, itrakonazol, eritromisin kabi preparatlar bilan) bir vaqtda qabul qilish sildenafilning klirensini pasayishini namoyish etadi.
Antasidni (magniy gidroksidi/alyuminiy gidroksidini) bir marta qabul qilish, sildenafilning biokirishaolishligiga ta’sir qilmaydi.
Sildenafilning klinik tadqiqotlarida ishtirok etgan pasientlarning farmakokinetik tadqiqotlarining natijasi shuni ko‘rsatdiki, sitoxrom R 2S9 ingibitorlari (tolbutamid, varfarin kabi vositalar), sitoxrom R450 2D6 sitoxromlari (serotoninni qayta qamrab olinishini selektiv ingibitorlari va trisiklik antidepressantlar), tiazidlar va tiazidsimon diuretiklar, halqali va kaliyni tejovchi diuretiklar, AAF ingibitorlari va kal’siy antagonistlari sildenafilning farmakokinetik parametrlariga ta’sir qilmaydi.
Sildenafilning boshqa preparatlarga ta’siri: arterial gipertenziyasi bo‘lgan bemorlarda
Sildenafil (100 mg) va amlodipinning o‘zaro ta’siri belgilari aniqlanmagan.
Asetilsalisil kislotasi (150 mg) qabul qilinganida sildenafil (50 mg) qon ketishi vaqtini ko‘shimcha uzayishini chaqirmagan.
Sildenafil (50 mg) sog‘lom ko‘ngillilarda etanolning qondagi maksimal miqdori o‘rtacha 80 mg/ml bo‘lganida, etanolning gipotenziv ta’sirini kuchaytirmagan.
Maxsus ko‘rsatmalar
Jinsiy faollik yurak kasalliklarida ma’lum darajada havfli; shuning uchun har qanday ereksiyaning buzilishlarini davolashdan oldin yurak-tomir tizimini tekshiruvini o‘tkazish lozim.
Sildenafil klinik tadqiqotlarda arterial bosimni o‘tkinchi pasayishiga olib keluvchi tizimli tomirlarni kengaytiruvchi ta’sir ko‘rsatgan. Shifokor preparatni buyurishdan oldin, uni tomirlarni kengaytiruvi ta’siridan kelib chiquvchi nojo‘ya ta’sirlari havfini turli yo‘ldosh kasalliklari bo‘lgan pasientlarda, ayniqsa, jinsiy faollik fonida, diqqat bilan
o‘rganib chiqishi kerak.
Vazodilatatorlarga yuqori sezuvchanlik chap qorincha obstruksiyasi (masalan, aortal stenoz, gipertrofik kardiomiopatiya), shuningdek AB ni avtonom nazoratini og‘ir buzilishlari bilan namoyon bo‘ladigan, kam uchraydigan turli tizimlarni ko‘plab atrofiyasi bo‘lgan bemorlarda kuzatiladi.
Sildenafilni qo‘llashning xavfsizligi to‘g‘risidagi ma’lumotlarning yo‘qligi tufayli, preparatni quyidagi guruh pasientlarida ehtiyotkorlik bilan ishlatish lozim;
- miokard infarktini o‘tkazgan, miya qon aylanishining buzilishlari, shuningdek so‘nggi 6 oy davomida hayotiga havf soluvchi aritmiyasi bo‘lganlar;
- ortostatik gipotenziya (AB 90/50), yoki gipertenziya (AB170/110) bilan xastalanganlar;
- nostabil stenokardiya bilan bog‘liq bo‘lgan yurak yetishmovchiligi va yurak ishemik kasalligi bo‘lgan bemorlar;
- nasliy pigmentli retiniti bo‘lgan, to‘r pardaning fosfodiesteraza sintezini tug‘ma buzilishi bo‘lgan bemorlar;
- jinsiy olatning anatomik deformasiyasi bo‘lgan bemorlar (masalan, angulyasiya, g‘ovaksimon fibroz yoki Peyroni kasalligi) va priapizmni rivojlanishiga olib keluvchi (o‘roqsimon-hujayrali anemiya, ko‘p sonli mieloma yoki leykemiya) kasalliklari bo‘lgan pasientlar. Ereksiyaning buzilishini davolash uchun mo‘ljallangan preparatlarni, jinsiy faollik muhim bo‘lmagan erkaklarga buyurish tavsiya etilmaydi. Bundan tashqari, sildenafilning ereksiyani buzilishini davolashda tavsiya etiladigan boshqa dori vositalari bilan birga qo‘llashning havfsizligi va samaradorligi o‘rganilmaganligi sababli, ularni birga qo‘llash tavsiya etilmaydi.
Preparatni 65 yoshdan oshgan bemorlarda, jigar faolliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlarda, og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda, shuningdek bir vaqtda sitoxrom R450 ZA4 ingibitorlarini (masalan, eritromisin, sakvinavir) qabul qilayotgan bemorlarda qo‘llashda, sildenafilning plazmadagi mikdorini oshishi yuz beradi. Bu
preparatning ham samarasini oshishiga, ham nojo‘ya samaralarni paydo bo‘lishi mumkinligiga yordam berishi mumkin. Bunday guruh bemorlarga preparatni sutkada 25 mg dozada buyurish maqsadga muvofikdir.
Preparat bosh aylanishini va ko‘rishni buzilishini chaqirishi mumkin, shuning uchun avtomobilni boshqarish va texnikadan foydalanishdan oldin, pasientlar preparatga nisbatan o‘z reaksiyalariini baholashlari lozim.
Dozani oshirib yuborilishi
Sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda preparatni 800 mg gacha dozalarda bir marta qabul qilinganidagi nojo‘ya ta’sirlar, uni kam dozalarda qabul qilingani bilan bir xil bo‘lgan, ammo nisbatan ko‘prok uchragan.
Davolash : zarurati bo‘lganida simptomatik davolash o‘tkaziladi. Gemodializ sildenafilning klirensini tezlashtirmaydi, chunki u plazma oqsillari bilan faol bog‘lanadi va siydik bilan chiqarilmaydi.
Chiqarilish shakli
Qobiq bilan qoplangan tabletkalar 25 mg, 50 mg yoki 100 mg dan kontur-uyali o‘ramda
Saqlash sharoiti
Quruq, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 25ºС dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin. Bolalardan asrang!
Yaroqlilik muddati
3 yil. Yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.
Dorixonalardan berish tartibi
Shifokor resepti bo‘yicha beriladi.